Статины и сахарный диабет: незнание — не аргумент


Незнание – не аргумент.

Спиноза

Назначение статинов при сахарном диабете (СД) 2-го типа является одним из основополагающих принципов современной антидиабетической терапии. Ее очевидная польза, выражающаяся в снижении сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности при применении статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2-го типа многократно доказана и не вызывает каких-либо серьезных сомнений. Вполне естественно, что отдельные статины различаются между собой по эффективности воздействия на частоту развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (рис. 1).

Рис. 1. Снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений при применении статинов

Именно статины рассматриваются как средства первого выбора при гиполипидемической терапии у больных СД 2-го типа в рекомендациях Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) и Европейской ассоциации исследования диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) [1] и в Алгоритмах лечения сахарного диабета Российской диабетической ассоциации [2]. Российские рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр, 2009 год) в целом не противоречат вышеуказанным рекомендациям, но в главе 12.1.4.1. «Предостережения и противопоказания к назначению статинов» отмечают, что «статины назначают с осторожностью лицам с … неконтролируемым СД и …» [3]. Загадочная фраза. Неясно, что имеют в виду авторы под неконтролируемым диабетом и почему при этом статины должны назначаться с осторожностью и в чем эта осторожность должна проявляться.

И в то же время постоянно подчеркивается, что частота назначений статинов лицам, имеющим показания к их применению, далека от идеальной. При этом применяемые дозы статинов зачастую слишком малы, чтобы обеспечить достижение целевых уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, рекомендуемых для больных СД 2-го типа [2].

В связи с этим по мнению большинства экспертов необходимо всеми средствами способствовать увеличению частоты применения статинов и повышению используемых доз для достижения целевых уровней липидов крови.

Многолетний клинический опыт применения статинов показал, что степень снижения липидов в крови в значительной мере зависит от дозы применяемого лекарственного средства (табл. 1) [4] и от конкретного типа применяемого статина (табл. 2).

Эффективность статинов в различных дозировках в отношении снижения уровня холестерина ЛПНП по сравнению с соответствующими базовыми показателями (после 6 недель терапии)

В результате применение высоких и максимальных доз статинов стало достаточно популярным средством для достижения целевых уровней липидов крови, в том числе у больных СД 2-го типа.

Доказательства, полученные в резуль­тате клинических исследований, создали статинам общепринятую репутацию эффективных и безопасных гиполипидемических препаратов, несмотря на наличие таких побочных эффектов, как повышение печеночных ферментов и явления рабдомиолиза.

Повышенная частота фатального рабдомиолиза, обнаруженная при применении церивастатина по сравнению с другими статинами, продемонстрировала очевидный факт того, что клиническая эффективность и безопасность не одинакова у различных препаратов, относящихся к классу статинов [5]. Совсем недавно официально было отмечено и повышение нежелательных побочных явлений при применении высоких доз симвастатина. В июне 2011 года в США Управление по контролю качества продуктов и лекарств (Food and Drug Administration, FDA) рекомендовало ограничить использование симвастатина в дозе 80 мг в сутки в связи с риском повреждения мышечных тканей (миопатии и рабдомиолиза). Были пропорционально снижены (на 50% и более) максимальные безопасные дозы симвастатина при его применении с лекарственными средствами, способными увеличить сывороточные концентрации статина (вследствие лекарственного взаимодействия).

Оказалось, однако, что рабдомиолиз не единственный побочный эффект статинов, который необходимо учитывать при выборе препаратов этой группы, особенно у лиц с наличием СД или высокого риска его развития.

Последние несколько лет стали достаточно настойчиво обсуждаться случаи неблагоприятного воздействия статинов на показатели углеводного обмена как у больных СД, так у лиц, не страдающих ранее этим заболеванием. При этом наиболее часто их связывают с использованием аторвастатина.

Уже экспериментальные данные отметили особое влияние аторвастатина на показатели углеводного обмена [6]. Было обнаружено, что введение аторвастатина в течение 6 месяцев крысам с стрептозоцин-индуцированным диабетом значительно ухудшает у них показатели перорального глюкозотолерантного теста.

Клинические результаты применения аторвастатина при этом оказались достаточно не однородными.

В 2003 году, сразу же после начала клинического применения аторвастатина, независимые группы японских исследователей описали случаи декомпенсации СД при применении этого препарата [7]. По крайней мере восемь подобных клинических случаев были доложены на медицинских выступлениях в Японии [8]. Был описан также случай СД, который развился после приема аторвастатина [9]. Тогда возникшая гипергликемия была купирована при применении инсулина и отмены аторвастатина, однако гипергликемия вновь появилась при применении правастатина.

Другая группа японских исследователей оценила 3-месячное влияние аторвастатина в дозе 10 мг/сут на показатели углеводного обмена у 76 больных СД 2-го типа [10]. По данным этих исследователей у больных, получавших аторвастатин, случайный уровень глюкозы крови возрос со 147 ± 50 мг/дл до 177 ± 70 мг/дл. Соответственно изменения концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови при приеме аторвастатина составили с 6,8 ± 0,9% до 7,2 ± 1,1%. Отмеченное повышение показателей было статистически достоверным.

В исследовании J-CLAS (1999) [11], оценивающем влияние аторвастатина в дозе 5–20 мг/сут на показатели углеводного обмена у 287 больных с уровнем холестерина > 220 мг/дл было отмечено нарастание повышения уровня глюкозы в крови выше нормы, особенно в первый год проведения терапии. При этом было отмечено также повышение уровня HbA1c в крови.

В 2010 году были опубликованы данные рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, в котором оценивалось влияние 2-месячной терапии аторвастатином в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут на уровень инсулина, глюкозы, гликированного гемоглобина, липопротеинов и апопротеина В в плазме крови по сравнению с плацебо у больных с гиперхолистеринемией [12].

Аторвастатин в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут значительно снижал уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (на 39%, 47%, 52% и 56% соответственно) и уровень аполипопротеина В (на 33%, 37%, 42% и 46% соответственно) как по сравнению с исходным уровнем (все p < 0,001), так и по сравнению с плацебо (p < 0,001). При этом аторвастатин в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут достоверно повышал тощаковый уровень инсулина плазмы (средние изменения: 25%, 42%, 31% и 45% соответственно) и уровень HbA1c (2%, 5%, 5% и 5% соответственно) по сравнению с исходным уровнем (все p < 0,05) или плацебо (p = 0,0009 для инсулина и p = 0,008 для HbA1c). Кроме того, аторвастатин в дозах 10, 20, 40 и 80 мг/сут снижал чувствительность к инсулину (1%, 3%, 3% и 4% соответственно) по сравнению с исходным уровнем (p = 0,312, p = 0,008, p < 0,001 и p = 0,008 соответственно) или с плацебо (p = 0,033).

Таким образом, несмотря на прекрасное снижение уровня холестерина ЛПНП и аполипопротеина В, терапия аторвастатином повышала тощаковый уровень инсулина и гликированного гемоглобина на фоне повышения инсулинорезистентности и нарастания случайной гликемии у больных с гиперхолистеринемией.

Было отмечено также, что применение аторвастатина у больных, перенесших трансплантацию почек, может ухудшить их показатели углеводного обмена и способствовать развитию посттрансплантационного СД [13].


Необходимо отметить, что не все исследователи обнаруживали ухудшение углеводного обмена на фоне применения аторвастатина.

Анализируя 11 опубликованных исследований, в которых приведены результаты влияния на глюкозу и HbA1c в крови после применения статинов у больных СД [8] авторы обнаружили относительно разнородные результаты.

В 9 из этих исследований был использован аторвастатин, причем в 8 исследованиях — в дозе от 5 до 10 мг/сут. Исследования включали небольшое количество больных от 14 до 180 человек. Все исследования были достаточно кратковременными, и только одно из них продолжалось в течение 1 года.

Анализируя подобный материал, авторы не смогли отметить существенного влияния аторвастатина на глюкозу и HbA1c в крови.

Ряд европейских исследователей также не всегда могли обнаружить статистически значимые сдвиги углеводного обмена при применении аторвастатина. Так, при оценке в течение 3,3 года влияния небольших доз аторвастатина (10 мг/сут) по сравнению с плацебо на показатели углеводного обмена у 10 305 больных артериальной гипертензией в исследовании ASCOT-LLA [14] не было отмечено различий в частоте развития СД между группами сравнения. Индекс риска для аторвастатина по сравнению с плацебо составлял 1,15 (95% доверительный интервал от 0,91 до 1,44).

Применение такой же небольшой суточной дозы аторвастатина в течение 4 лет у больных СД 2-го типа также не выявило, по сравнению с плацебо, какого-либо неблагоприятного воздействия на течение диабета (CARDS, 2004) [15].

Тем не менее в рекомендациях, вкладываемых в упаковки аторвастатина в Японии, упоминается о его неблагоприятном воздействии на толерантность к глюкозе по сравнению с другими статинами [10].

Признание существования подобного рода клинической проблемы привело к проведению специализированных исследований.

В 2009 году рядом американских исследователей [16] был проведен обширный и очень тщательно систематизированный метаанализ, посвященный влиянию статинов на показатели углеводного обмена.

Он основывался на данных MEDLINE и баз данных Cochrane для рандомизированных клинических исследований, использующих такие ключевые слова, как сахарный диабет, статины, ингибиторы гидроксиметилглютарил-КоА-редуктазы, правастатин, аторвастатин, ловастатин, симвастатин, церивастатин, розувастатин и флувастатин.

Для повышения чувствительности исследования работы, отвечающие соответствующим требованиям, были перекрестно проверены с помощью индекса научного цитирования (SCI). Были просмотрены также свеженапечатанные материалы национальных и международных конгрессов, встреч и конференций. К тому же были проанализированы источники информации из Интернета. Исследователи также связывались с экспертами в изучаемой области. В случаях обнаружения подходящих клинических исследований статинов, не публиковавших в своих материалах данных о развития диабета, исследователи непосредственно уточняли эти вопросы с соответствующими авторами.

Таким образом, данный метаанализ включил в себя все рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования, которые описывали результаты частоты возникновения СД 2-го типа при наблюдении за больными.

Для создания генеральной статистики включались исследования как по первичной, так и по вторичной сердечно-сосудистой профилактике, но исключались данные регистров и другие нерандомизированные исследования, а также исследования с лицами, ранее страдавшими СД, или в которых один статин сравнивался с другим. Кроме того, исключались работы, где одно липидснижающее средство заменялось на другое или добавлялось к статинам. Исследования, анализировавшие роль статинов на неклинические исходы, в которых данные о диабете присутствовали, в анализ не включались, как и исследования, посвященные специализированным некардиоваскулярным популяциям.

Главной целью исследования было выяснение вопроса о частоте вновь развивающегося диабета при применении статинов. В связи с тем, что эта формулировка диагноза не была унифицирована, отдельно оговаривались различные интерпретации в каждом случае. Допускалось использование выражения «вновь развившийся СД по данным врача или больного».

В результате 6 клинических исследований отвечали всем критериям включения (рис. 2). Количество больных в них составило 57 593 рандомизированных пациента (с применением статинов — 28 842 и на плацебо — 28 751).

Рис. 2. Схема отбора анализированных статей

Три исследования (WOSCOPS, ASCOT и JUPITER) представляли из себя работы, направленные на первичное предотвращение сердечно-сосудистых осложнений. Остальные три исследования (The Heart Protection Study [HPS]; The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease [LIPID] и The Controlled Rosuvastatin Multinational Study in Heart Failure [CORONA]) были связаны со вторичной профилактикой сердечно-сосудистых осложнений.

Первичный анализ этих исследований показал, что применение статинов снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний от 8% до 44%.

Всего в 6 исследованиях было зафиксировано развитие 2082 случая сахарного диабета. В 4 из этих исследований не было обнаружено взаимосвязи между статинами и риском диабета, в одном (WOSCOPS) [17] отмечался статистически значимый протективный эффект статинов в отношении диабета (RR 0,70 [95% CI 0,5–0,99]; p = 0,042) и в одном (JUPITER) отмечалась значительная положительная связь между приемом статина и развитием СД (1,25 [1,05–1,49]; p = 0,01). При совместном анализе всех включенных 6 исследований была обнаружена существенная гетерогенность материала, связанная в первую очередь с результатами WOSCOPS.

В то же время при исключении из анализа данных WOSCOPS, оставшиеся 5 исследований продемонстрировали отсутствие достоверной гетерогенности включенного материала и выявили небольшую, но статистически значимую связь нарастания частоты СД при назначении статинов, независимо от их вида и употребляемой дозы.

Через год, в 2010 году, был опубликован еще один метаанализ 13 клинических исследований, включающий более 90000 участников, среди которых было 4275 больных СД 2-го типа. 2226 из них в течение 4 лет получали статины, а 2052 — не получали препаратов данной группы. Оказалось, что риск развития впервые выявленного диабета при получении статинов особенно выражен в пожилой группе больных. Риск этот абсолютно реален, но относительно невысок. Так, один дополнительный случай заболевания СД 2-го типа за 4 года приема статинов развивается при лечении 255 больных, не страдающих исходно подобной патологией [18].

Одним из возможных объяснений полученных данных является предположение о том, что наряду с протективным эффектом в отношении сердечно-сосудистых осложнений статины могут влиять на нормальный обмен углеводов [8].

При этом, сравнивая различные статины между собой по степени воздействия на показатели углеводного обмена, были обнаружены следующие факты.

В крупномасштабном рандомизированном контролируемом исследовании PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation in Myocardial Infarction) [20], доложенном в 2004 году на ежегодном съезде Американской ассоциации сердца (The American Heart Association), было впервые проведено сравнение влияния на показатели гликемического контроля двух статинов — аторвастатина и правастатина. Исследование включало в себя 4162 больных с острым коронарным синдромом, которые были рандомизированы для получения интенсивной липидснижающей терапии в виде 80 мг/сут аторвастатина или 40 мг/сут правастатина.

По сравнению с лицами, получавшими правастатин, больные на терапии аторвастатином имели более высокий риск увеличения HbA1c > 6,0% при исходном HbA1c < 6,0% вне зависимости от отсутствия или наличия СД; суммарный риск составлял 1,84 (95% доверительный интервал 1,52–2,22). Это могло указывать на то, что аторвастатин увеличивает риск нарушений углеводного обмена больше, чем правастатин.

К схожим выводам пришел и ряд других исследователей. Так, сравнивая влияние аторвастатина и правастатина в течение 3 месяцев на показатели глюкозы и HbA1c у 67 больных СД 2-го типа, Osaki et al. [21] обнаружили достоверно более частое их повышение у лиц, находящихся на терапии аторвастатином. По сути, аналогичные результаты были получены и в исследовании Takano et al. 2006 года [10].

Одним из возможных объяснений полученных данных является предположение о том, что степень влияния статинов на показатели углеводного обмена связана с их гидро- и липидофильностью [8].

Большинство статинов (ловастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин) относятся к группе липофильных, т. е. гидрофобных веществ. Правастатин — это гидрофильный статин; розувастатин — статин, обладающий очень низкой степенью липофильности, по сути гидрофильное вещество.

Как липофильные, так и гидрофильные статины могут проникать через внешнюю мембрану гепатоцитов, содержащую специфические транспортеры для них, и подавлять активность гидроксиметилглютарил-КоА-редуктазы, снижая синтез холестерина в печеночных клетках [22, 23].

В то же время гидрофильные статины не в состоянии проникать через другие мембраны экстрапеченочных тканей, тогда как липофильные статины это могут сделать достаточно легко. В результате аторвастатин и правастатин одинаково эффективны в снижении концентрации холестерина в крови и по-разному воздействуют на экстрапеченочные ткани. В результате, как оказалось [24], липофильные статины имеют возможность оказывать тормозящее влияние на процессы внутриклеточной передачи сигнала инсулина, приводя к снижению экспрессии транспортера глюкозы через мембрану клетки ГЛЮТ-4 и десрегулируя ГЛЮТ-1 в жировой ткани. Это приводит к снижению инсулинзависимого транспорта глюкозы в клетку и снижению чувствительности к инсулину, что может способствовать возникновению нарушений толерантности к глюкозе.

Возможно также, что инсулинорезистентность, связанная со статинами, может привести к угнетению биосинтеза изопреноида, промежуточного продукта в создании холестерина. Более того, в добавок к инсулинорезистентности статины могут прямо влиять на секрецию инсулина, воздействуя на бета-клетки поджелудочной железы путем угнетения глюкозостимулируемого увеличения свободного цитоплазматического кальция и L-каналов для этого иона. Показано однако, что снижение секреции инсулина происходит в основном при применении высоких доз липофильных, но не гидрофильных статинов по механизму угнетения гидроксиметилглютарил-КоА-редуктазы или цитотоксичности.

Еще одна возможность обострения диабета при применении статинов связана с их воздействием на лиц с высоким риском развития диабета. Так, в исследовании JUPITER 77% лиц, у которых развился диабет под воздействием статинов, ранее имели нарушенную толерантность к глюкозе. Подобные наблюдения о большей подверженности больных СД повреждающему воздействию на углеводный обмен статинов продемонстрированы на большом количестве наблюдений [25].

Безусловно, статины и СД требуют дальнейших углубленных исследований. Ясно одно: статины достоверно уменьшают сердечно-сосудистые осложнения СД 2-го типа. Безусловно, при их применении необходимо стремиться достигнуть целевых параметров липидемии. Конечно, холестерин ЛПНП должен быть менее 100 мг/дл, а при наличии ИБС — менее 70 мг/дл. Положительный эффект очевиден! Только не забывайте контролировать глюкозу крови.

И помните: у пожилых людей, женщин и у лиц с высоким риском развития СД 2-го типа специфическая настороженность при применении статинов крайне необходима.

И, наконец, старайтесь использовать гидрофильные статины: правастатин и розувастатин. В настоящее время они выглядят самыми безопасными в отношении возможной дезрегуляции углеводного обмена, особенно при СД.

Существующие официальные российские нормативные медицинские документы дают практическим врачам для этого все необходимые возможности (табл. 3).

Можно надеяться, что широкое использование розувастатина у лиц с СД оправдает надежды на эффективное и безопасное использование статинов без существенного повышения риска усугубления нарушений углеводного обмена у них.

Розувастатин в стандартах и рекомендациях

Литература

  1. Standards of Medical Care in Diabetes-2010. American Diabetes Association // Diabetes Care. Vol. 33, suppl. 1, 2010, S11-S61.
  2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. Издание 4-е, доп. М., 2009.
  3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, IV пересмотр. Разработан Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК). М., 2009.
  4. Задионченко В. С., Шахрай Н. Б. и др. Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина // РМЖ. 2011, т. 19, № 12.
  5. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V., Bohm M., Cleland J. G., Cornel J. H., Dunselman P., Fonseca C., Goudev A., Grande P., Gullestad L., Hjalmarson A., Hradec J., Janosi A., Kamensky G., Komajda M., Korewicki J., Kuusi T., Mach F., Mareev V., McMurray J. J., Ranjith N., Schaufelberger M., Vanhaecke J., van Veldhuisen D. J., Waagstein F., Wedel H., Wikstrand J. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure // N Engl J Med. 2007; 357: 2248–2261.
  6. Kanda M., Satoh K., Ichihara K. Effects of Atorvastatin and Pravastatin on Glucose Tolerance in Diabetic Rats Mildly Induced by Streptozotocin // Biol Pharm Bull. 2003; 26: 1681–1684.
  7. Murakami T., Mizuno K. Two patients whose diabetes mellitus deteriorated after the administration of atorvastatin and for whom intensive insulin therapy was instituted // J Cardiol. 2003; 42: Suppl. 1: 455.
  8. Sasaki J., Iwashita M., Kono S., Takahashi M., Kimura M., Okamura A. Statins: beneficial or adverse for glucose metabolism // J Atheroscler Thromb. 2006; 13: 123–129.
  9. Ohmura C., Watada H., Hirose T., Tanaka Y., Kawamori R. Acute onset and worsening of diabetes concurrent with administration of statins // Endocr J. 2005; 52: 369–372.
  10. Takano T., Yamakawa T., Takahashi M., Kimura M., Okamura A. Influences of Statins on Glucose Tolerance in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus // J Atheroscler thromb. 2006; 13: 95–100.
  11. Japan Cholesterol Lowering Atorvastatin Study (J-CLAS) Group: Report of the study: Long-term evaluation for efficacy and safety of new HMG-CoA reductase inhibitor CI-981 in Japanese hypercholesterolemia patients. A 52-week open label study (in Japanese) // Prog Med. 1999; 19: 2123–2160.
  12. Koh K. K., Quon M. J., Han S. H., Lee Y., Kim S. J., Shin E. K. Atorvastatin Causes Insulin Resistance and Increases Ambient Glycemia in Hypercholesterolemic Patients // J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1209–1216.
  13. Nacasch N., Korzets Z. Worsening of hyperglycemia due to atorvastatin in renal transplant patients // NDT Plus. 2009, 2: 392–394.
  14. Sever P. S., Dahlof B., Poulter N. R., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kueldsen S. E., Krisinsson A., McInnes G. T., Nieminen M., O`brien E., Ostergren J. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the anglo-scandinavial cardiac outcomes trial. Lipid lowering arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. 2003; 361: 1149–1158.
  15. Colhoun H. M., Betteridge D. J., Durrington P. N., Hitman G. A., Neil H. A. W., Livingstone S. J., Thomason M. J., Mackness M. I., Charlton-Menys V., Fuller J. H. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2004; 364: 685–696.
  16. Rajpathak S. N., Kumbhani D. J., Crandall J., Barzilai N., Alderman M., Ridker P. M. Statin Therapy and Risk of Developing Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis // Diabetes Care. 2009, vol. 32, № 10, 1924–1929.
  17. Freeman D. J., Norrie J., Sattar N., Neely R. D. G., Cobbe S. M., Ford I., Isles C., Lorimer A. R., Macfarlane P. W., McKillop J. H., Packard C. J., Shepherd J., Gaw A. Pravastatin and the Development of Diabetes Mellitus. Evidence for a Protective Treatment Effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study // Circulation. 2001; 103: 357–362.
  18. Sattar N. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomized statin trials // Lancet. 2010, Feb 27; 375 (9716): 735–742.
  19. Schneider D. Statin Medications and New Onset Diabetes. Posted September 9, 2011, www.betacelldiabetes.org/expertblog.
  20. Sabatine M. S., Wiviott S. D., Morrow D. A., McCabe C. H., Canon C. P. High dose atorvastatin associated with worse glycemic control: A PROVE-IT TIMI 22 Substudy // Circulation. 2004; 110 (Suppl I): S834.
  21. Osaki F., Ikeda S., Suehiro T., Ota K., Ui K., Kunon Y., Hashimoto K. Effect of statins on glucose metabolism (in Japanese, with title translated by the authors) // Jpn J Clin Exp Med. 2005; 82: 359–363.
  22. Ichihara K., Satoh K. Disparity between angiographic regression and clinical event rates with hydrophobic statins // Lancet. 2002; 359: 2195–2198.
  23. Yamazaki M., Suzuki H., Hanano M., Tokui T., Kamai T., Sugiyama Y. Sodium-independent multispecific anion transporter mediates active transport of pravastatin into rat liver // Am J Physiol. 1993; 264: 36–44.
  24. Takaguri A., Satoh K., Itagaki M., Tokumitsu Y., Ichihara K. Effects of Atorvastatin and Pravastatin on Signal Transduction related to Glucose Uptake in 3 T3 L1 Adipocytes // J Pharmacol Sci. 2008, 107, 80–89.
  25. Sukhija R., Prayaga S., Marashdeh M., Bursac Z., Kakar P., Bansal D., Sachdeva R., Kesan S. H., Mehta J. L. Effect of statins on fasting plasma glucose in diabetic and nondiabetic patients // J Investig Med. 2009, Mar; 57 (3): 495–499.

Ан. А. Александров*, **, доктор медицинских наук, профессор
М. Н. Ядрихинская*, кандидат медицинских наук
С. С. Кухаренко*, кандидат медицинских наук
О. А. Шацкая*, кандидат медицинских наук
И. И. Чукаева**, доктор медицинских наук, профессор

*ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития России,

**ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва

Уникальные наборы из серии "Экономная покупка"
Лоцерил лак для ногтей и устройство для очистки обуви купить - ЭКОНОМИЯ 400 ₽

Грибок на ногтях?

Уникальный набор

Купить дешевле на 400 ₽
Купить дешевле на 100 ₽

Аптечка "АНТИРИНИТ"

лечение насморка

Купить дешевле на 100 ₽
Купить дешевле на 100 ₽

ЗАЩИТА ЖЕЛУДКА

на целый день

Купить дешевле на 100 ₽